Hai năm sau khi thành công với vai trò lính đánh thuê Deadpool, Wade Wilson bị một nhóm người xông vào nhà ngay trong đêm mà Wilson và Vanessa có ý định cùng nhau lập gia đình. Wilson đã dùng bộ dao bếp để tiêu diệt kẻ địch. Tuy nhiên khi đã sử dụng hết dao bếp, chỉ còn lại chiếc dao quệt kem thì bất ngờ một tên địch nữa xông vào bắn chết Vanessa. Wilson giết hắn để trả thù, nhưng anh luôn tự trách mình vì cái chết của vợ chưa cưới. Những ngày tháng tiếp theo, Wilson liên tục tìm cách tự tử, và cách cuối cùng anh làm là nằm lên thùng đựng xăng và châm lửa để được gặp lại Vanessa ở thế giới bên kia. Nhưng những mảnh cơ thể của Wilson vẫn còn sống và được Colossus đặt lại với nhau để tự hồi phục. Thứ duy nhất Wilson còn lại là một chiếc xèng chơi game do Vanessa tặng cho anh.

Phục hồi tại X-Mansion, Wilson đồng ý tham gia X-Men như một cách để chữa bệnh. Anh, Colossus và Negasonic Teenhead Warhead có nhiệm vụ mới là ứng phó với một đứa trẻ đột biến tên Russell Collins / Firefist tại một trại trẻ mồ côi, được gắn nhãn là "Trung tâm Cải tạo dị nhân". Wilson vô tình nhận ra rằng Collins đã bị nhân viên trại trẻ mồ côi ngược đãi, và anh đã giết chết một trong những nhân viên ấy. Colossus ngăn Wilson lại để anh ta không giết thêm bất cứ ai khác nữa, sau đó cả Wilson lẫn Collins đều bị bắt giữ và buộc phải đeo chiếc vòng khử siêu năng lực. Họ bị đưa tới "băng ngục" - một trại giam đặc biệt dành riêng cho tù nhân có siêu năng lực. Ở đây, Wilson và Collins bị bạn tù bắt nạt và họ không thể chống trả vì siêu năng lực không còn. Wilson nói với Collins rằng đừng nên đối đầu với kẻ to nhất ở băng ngục mà nên kết thân với hắn. Trong khi đó, một người lính cybernetic (nửa người nửa máy) đến từ tương lai tên là Cable đi ngược thời gian để tìm diệt Collins vì trong tương lai, cậu bé sẽ trở thành một kẻ sát nhân sử dụng siêu năng lực để giết cả gia đình Cable.

Cable đột nhập vào băng ngục và tấn công Collins. Wilson trong lúc giúp Collins chạy trốn đã vô tình làm đứt chiếc vòng khử siêu năng lực, tuy nhiên anh vẫn bị Cable đánh bại. Trong lúc hôn mê, Wilson chìm vào giấc chiêm bao và thấy Vanessa, cô nói với anh rằng trái tim của anh đã đặt không đúng chỗ. Wilson tỉnh lại và tiếp tục chiến đấu với Cable, anh nói với Cable rằng anh với Collins chẳng phải bạn bè gì cả và anh cũng chẳng quan tâm tới một đứa trẻ dị nhân. Những câu nói của Wilson vô tình bị Collins nghe thấy. Wilson tự đấy bản thân mình cùng với Cable ra khỏi băng ngục và cả hai lao xuống núi tuyết. Wilson bị đập đầu vào tảng đá suýt chết một lần nữa, anh lại chìm vào giấc chiêm bao và gặp lại Vanessa, cô nói rằng để chạm được vào cô thì anh phải dành sự quan tâm cho trẻ con, vì "bọn trẻ khiến con người ta thay đổi" ngụ ý thuyết phục Wilson cứu lấy Collins. Trong tù, Collins kết thân với Juggernaut - kẻ to nhất nhà tù đúng như lời Wilson nói trước đó. Wilson trở về và tổ chức một nhóm dị nhân gọi là X-Force để cứu Collins ra khỏi đoàn tàu vận chuyển tù nhân và bảo vệ cậu khỏi sự tấn công của Cable. Cả nhóm bắt đầu cuộc tấn công vào đoàn tàu vận tải bằng cách nhảy dù từ một chiếc máy bay, nhưng tất cả các thành viên trong nhóm đều chết sạch trừ Wilson và Domino - cô nàng may mắn. Trong khi chiến đấu với Cable, Collins giải phóng cho Juggernaut, đổi lại hắn ta đồng ý giết ông hiệu trưởng trại trẻ mồ côi để trả thù cho Collins.

Cable hợp tác với Wilson và Domino để ngăn chặn sự giết người đầu tiên của Collins, mà sau này sẽ dẫn đến nhiều hơn nữa. Anh đồng ý cho Wilson cơ hội để nói chuyện với Collins trước khi tìm cách giết cậu bé lần nữa. Họ đến trại trẻ mồ côi và bị áp đảo bởi Juggernaut trong khi Collins tấn công hiệu trưởng. Colossus, người lúc đầu đã từ chối giúp đỡ Wilson theo những cách giết người của Wilson, đã đến và làm sao lãng Juggernaut đủ lâu cho Wilson và Cable để đối đầu với Collins. Sau khi Wilson dường như thất bại trong việc nói chuyện với Collins, Cable bắn vào Collins. Wilson nhảy ra trước viên đạn và chết, đoàn tụ với Vanessa ở thế giới bên kia.Động lòng trước sự hy sinh của Wilson thấy cho mình, Collins không giết hiệu trưởng,khiến cho tương lai thay đổi, trong đó gia đình của Cable bây giờ tồn tại. Cable sử dụng điện tích cuối cùng trên thiết bị du hành thời gian của anh, thứ anh cần để trở về gia đình, quay lại vài phút và dắt 1 đồng xu vào trước ngực Wilson trước khi họ đến trại mồ côi. Lần này, khi Wilson nhảy lên trước viên đạn, nó bị chặn lại bởi chính đồng xu và anh ta sống sót. Collin vẫn thay đổi suy nghĩ. Trong phân cảnh cuối,hiệu trưởng của trường bị đâm chết bởi Dopinder và nhóm X-force rời khỏi trại trẻ mồ côi.

Trong cảnh hậu danh đề, Negasonic và bạn gái Yukio sửa chữa thiết bị du hành thời gian của Cable cho Wilson. Anh ta sử dụng nó để cứu mạng sống của Vanessa và thành viên X-Force Peter; tiêu diệt Nguồn gốc X-Men: Phiên bản Deadpool của Wolverine; và giết diễn viên Ryan Reynolds trong khi anh đang xem xét diễn viên trong bộ phim Green Lantern.